顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检测的技术的发展前景！

"选择性被确立MRD扫描的潜力是明确的，希望这些的工业发展将之后大幅提颇高世代MRD扫描的性能指标。"

肝癌的MRD扫描是一种灵敏且特异的用于追踪肝癌病患血浆之前源性遗传物质（如ctDNA）相对之下数量的分析方法。在这种状态下，病患不能肉眼可见的珠核，但确实实际上规格外科影像分析方法不会扫描到但最终会导致肝癌患上的纤小珠核。

MRD，常称做纤小移出有珠核（Minimal Residual Disease）。一般来说“Minimal” （纤小）这个该词，是因为它在文献和外科医兼修专家之前不够常用。不过，“Minimal”这个该词意味著不具备“举例”，因为低颇高水平的病变在病症和简化疗权衡方面也意味著不具备举足轻重意义。“Measurable”（可测量）一该词可不够确切地描述移出有在病人体内的骨髓的实际上。NCCNGuide同时一般来说了“Minimal Residual Disease”（纤小移出有珠核）和“Measurable Residual Disease”（可测量移出有珠核）两个概念。

此外，可行性科兼修研究表明在分子颇高水平上扫描多种肝癌类型的ctDNA同样不具备外科效用，文献和外科医兼修专家有时也会一般来说“Molecular Residual Disease”（分子移出有珠核）一该词。

近年来，境内外在虚拟之前基于ctDNA的MRD评估（ctDNA-MRD）的外科图表和证据越来越多，开启了虚拟瘤MRD扫描的热潮。虚拟瘤ctDNA-MRD扫描的关键技术当代主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情研究）

对原发的组织顺利完成测序以深入研究病患的特异原核生物组甲基简化图谱，然后外观设计引物定制panel或一般来说单独panel顺利完成个性简化的ctDNA扫描研究。

2）Tumor-uninformed assays（置之不理研究）

也可以称做Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即需原发的组织，非常少依赖于一组预先选定引物/核酸外观设计的与肝癌类型相关的单独panel顺利完成ctDNA扫描研究，常在扫描ctDNA甲基简化的同时，辅以ctDNA选择性或段落组兼修等除此以外兼修分析方法。弥补了的组织检验太低或追踪位点太低或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的关键技术解决方案不够符合大众的认知，在保证颇高选择性的在此之也就是说下，可通过追踪多位点的sample-level（检验颇高水平）进一步大幅提颇高其敏感度，关键技术门槛相对之下来说不是同样颇高。Tumor-uninformed assays的关键技术解决方案不够类似于早筛，通过大幅提颇高site-level（位点颇高水平）扫描敏感度并辅以ctDNA选择性或段落组兼修并珠合机器兼修习算法进一步大幅提颇高其敏感度和选择性，关键技术门槛相对之下来说较颇高。

2021年4同月29日，《Clinical Cancer Research》该网站发表了“非常少一般来说血红蛋白ctDNA扫描珠直肠癌病患纤小移出有珠核（MRD）”的发表文章，首次公开了Guardant Reveal的科兼修研究图表：MRD扫描敏感度达到91%，选择性达100%，这些注意到拥护了非常少血红蛋白ctDNA-MRD扫描（Tumor-uninformed assays）的潜在外科运用于。

2021年8同月13日，《Clinical Cancer Research》该网站发表了“顺应潮流：非常少血红蛋白ctDNA-MRD扫描的运用于在此之前景”的发表文章，在这里科兼修人类兼修家们辩论评估了非常少血红蛋白ctDNA扫描MRD的能够，以及将选择性导入到ctDNA扫描的潜在好处。2

Parikh及其助手1 和Taieb及其助手3 辩论了非常少血红蛋白ctDNA-MRD扫描在珠直肠癌（CRC）病患之前的潜在外科运用于。

▲ ctDNA选择性和甲基简化在两项科兼修研究之前的运用于相对之下（Parikh和Taieb）

珠直肠癌（CRC）的简化疗仍然陷于着一个挑战，即相当多的CRC病患因现代结核病患上而过早死亡。尽管外科转用了规格的专门外观设计简化疗，但颇高不断定性IIIC期CRC病患的5年生存率也非常少有53%，究其原因是不能注意到外科上未扫描到的纤小移出有珠核（MRD）。4

目在此之前，仍迫切须要确切断定哪些病患术后实际上MRD，以努力范本提高或增加专门外观设计简化疗，并增加救活的意味著性，同时并能地提高不必要简化疗的相关毒性。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和病症之前的运用于有了广泛应用的了解。目在此之前，基于ctDNA的MRD评估正广泛应用运用于于肝癌的简化疗之前。

ctDNA是由DNA的短段落组成（大约130-150bp），由骨髓通过突变、肺部或分泌物释放到胃肠之前。 ctDNA的砹略长致使其带入敏感的实时负荷；也，它的实际上意味著反映了外科上看不见的纤转移。

在救活性简化疗珠束后，ctDNA之前显现的线粒体甲基简化对随后的外科患上不具备较颇高的之前性预测价值，同样是当这些甲基简化与外科手术的的组织之前的甲基简化相匹配时。扫描这种ctDNA定义的MRD可以在I-III期CRC之也就是说在此之前外科数同月预测患上，从而为一组最终会患上的CRC病患给予一个评估新疗法的窗口。然而，这些ctDNA经济体制甲基简化定义的MRD扫描分析方法的敏感度仍然是极小的，迫切须要改进其扫描性能指标。

ctDNA的选择性扫描很低ctDNA的经济体制甲基简化扫描。ctDNA的选择性异常在CRC之前非常类似于，并被视为大多数上皮细胞的现代阶段。这种选择性，具体定义为DNA之前甲基化的C5前方添加甲基基团，调节附近原核生物的表达，以外经典的抑癌原核生物失活。与经济体制甲基简化相对，CRC之前实际上不够多的选择性异常区域，为大幅提颇高MRD扫描的敏感度给予了机会。SEPT9，就是第一个为了让血浆扫描单原核生物选择性异常顺利完成筛查和现代扫描CRC的分析方法。尽管ctDNA选择性有这些优点，但这些相同的特性也须要谨慎，以持续保持扫描研究的选择性，并尽量提高实为之前性的意味著性。

在这种背景下，Parikh和Taieb的原则上最新科兼修研究珠果为我们对ctDNA性能指标的理解给予了有用的缺少，即需原发的组织，非常少通过血浆ctDNA选择性或联合ctDNA甲基简化需顺利完成确切的MRD评估。与其他须要对原发的组织顺利完成测序以范本后续ctDNA研究的扫描不同，原则上科兼修研究阐释了Tumor-uninformed assays的有效性，它有几个压倒性，以外慢速的TAT，增颇高初始成本，对的组织太低或不一般来说的病患顺利完成追踪。

Parikh等人给予了一种ctDNA选择性珠合ctDNA经济体制甲基简化的单独panel顺利完成MRD的研究评估（NGS分析方法），与其他商业上一般来说的MRD扫描分析方法相对，这种分析方法不须要外科手术的的组织以及定制简化。在最终简化疗后一般来说时，这种非常少血红蛋白ctDNA-MRD扫描对患上不具备外科意义的选择性（100%）和敏感度（55.6%），通过导入基因表达原核生物组特质和纵向追踪研究，其敏感度可进一步大幅提颇高至91%。1 该分析方法被用于正在顺利完成的在此之前瞻性科兼修研究，以外范本IIA期珠肠癌简化疗权衡的NRG共同开发组科兼修研究（NCT04068103）。虽然还须要额外的图表集来正确性这些注意到，但这些珠果证明了基于ctDNA的MRD扫描在置之不理的情况下可给予的扫描性能指标特质。

Taieb等人的科兼修研究为了让了一对先在此之前被证明是CRC外科手术后病症相关的选择性原核生物标记物WIF1和NPY（ddPCR分析方法），并将它们运用于于PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验中，将III期CRC病患随机分为3个同月 vs 6个同月的专门外观设计简化疗。在对参加III期试验中的III期CRC病患顺利完成的首次ctDNA-MRD评估之前，有13.8%的病患术后为ctDNA-MRD之前性，并被确认为独立的病症；也。3 同时，科兼修人类兼修家也指出有，与其他转用NGS分析方法的ctDNA-MRD科兼修研究相对，本科兼修研究之前ctDNA的之前性率低。敏感度和PPV同样低于NGS扫描珠果，ctDNA-MRD之前性和阴性的5年DFS分别为65%和73%，尽管专门外观设计简化疗的和不平庸的在此之前研究检验处理意味著会对这些珠果产生因素。该分析方法值得注意的是其相对之下简单，非常低的成本和潜在的重现性，不须要商业扫描之前所见的专利扫描分析方法。正在顺利完成的在此之前瞻性科兼修研究将进一步评估非常少血红蛋白ctDNA扫描是否能够确切评估MRD，以便对CRC病患顺利完成不断定性分层，并范本专门外观设计简化疗权衡。

无论转用何种分析方法，非常少用血红蛋白ctDNA-MRD扫描来范本CRC病患的简化疗决定，须要准确且确切的扫描分析方法。需进一步大幅提颇高非常少血红蛋白ctDNA-MRD扫描的敏感度来断定哪些病患可以从简化疗降级之前获益，以避免不恰当地选择颇高危病患给予低风速的简化疗。Parikh及其助手的科兼修研究珠果表明，导入原核生物组和基因表达原核生物组以及纵向血红蛋白追踪，可显著大幅提颇高非常少血红蛋白ctDNA-MRD的敏感度。相对之下，ctDNA-MRD扫描的颇高选择性对于ctDNA作为一个完整的生物体；也来断定简化疗升级是至关举足轻重的。由于选择性太低，实为之前性的ctDNA-MRD意味著会使病患给予不必要的强简化简化疗。Parikh及其助手的科兼修研究珠果证明，除经济体制甲基简化外，还可以通过珠合基因表达原核生物组选择性特质的研究来持续保持选择性。Taieb等人的研究分析方法的压倒性在于大幅提颇高了外科特质的敏感度和病症，但是，正如科兼修人类兼修家拒绝接受的那样，单独的两个原核生物选择性标记意味著不会给予与珠合经济体制甲基简化分析方法的性能指标特质。举足轻重的是，这项工作也强调了规格简化研究在此之前状况的举足轻重性，因为各种提取分析方法可以在很大往往上因素ctDNA的得率和连贯性。在未来的科兼修研究之前，这些研究在此之前的顾虑将变得越来越举足轻重。

选择性被确立MRD扫描的潜力是明确的，希望这些的工业发展将之后大幅提颇高世代MRD扫描的性能指标。总之，非常少血红蛋白ctDNA-MRD的扫描给予了一个独特的机会，一般来说一种无创分析方法来揭示简化疗方案，并有意味著根除颇高危病患的纤转移性珠核。这些科兼修研究珠果也许为未来ctDNA-MRD范本的在此之前瞻性外科试验中铺平了道路。

MRD，仍然是一个慢速工业发展的领域，我们预计近两年意味著会显现属于自己证据，要么说明了出有MRD扫描的外科效用的局限性，要么说明了出有MRD扫描的其他压倒性和新商业用途。

其所：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.